Au début de la Guerre des Clones, les Séparatistes lancèrent une opération sur la planète Hissrich : ils devaient moissonner la flore pour en récupérer l'énergie fournie par le soleil de la planète une heure par mois.
Craignant que la République ne soit rapidement au courant de cette opération, Grievous engagea le droide mercenaire AD-W4 afin de parer à toute intervention de Jedi sur les lieux. Ce fut le cas lorsque les Maîtres Mace Windu, Kit Fisto, Prosset Dibs et Rissa Mano vinrent sur Hissrich. Après une lutte acharnée, AD-W4 fut tué ainsi que bon nombre de droides, et Grievous et les Séparatistes durent renoncer à l'exploitation de la planète.
On ne sut si et comment Grievous fut puni pour cette défaite. Cela dit, il resta à la tête de l’armée droïde et fomenta une attaque sur Kamino pour arrêter une bonne fois pour toutes la création des soldats clones en détruisant la Chambre ADN de clones. Il envoya tout d’abord Asajj Ventress en reconnaissance sur la planète et un escadron de droïdes commandos sur le poste de repérage républicain de Rishi. Grievous voulait ce poste discrètement pris pour éviter que la République ne découvre son plan et qu’il puisse attaquer Kamino par surprise. Mais son plan échoua une nouvelle fois, des clones purent faire exploser la station de Rishi ce qui alerta la République. Le flotte de Kenobi et de Skywalker se présenta alors en renfort au Bataillon Rancor de Havoc, Colt et Blitz, et Grievous dut une nouvelle fois fuir sous les tirs ennemis.
Grievous se rendit ensuite sur la planète Ledeve, où il tua un Maître Jedi et son Padawan, avant d'investir le Temple Jedi qu'ils protégeaient. Désireux d'en apprendre davantage sur la Force, il déjoua les nombreux pièges des lieux avant de se retrouver face à une mystérieuse cascade. Il la franchit, et fut alors contacté par une présence, qui l'informa qu'il ne comprenait pas le pouvoir qu'il recherchait, et qu'il resterait un moins que rien.
Agacé par cette intervention, Grievous sortit du Temple et demanda alors aux droides présents dans son croiseur en orbite de faire feu sur le bâtiment et de le détruire.
Peu après, le général fut envoyé sur la planète Naboo selon un plan du seigneur Dooku. Ce dernier était en lien avec un ministre gungan qui manipulait les siens pour les monter contre les humains de la planète, espérant faire éclater une guerre civile. Hélas, à son arrivée, Grievous tomba dans le piège des gungans, libérés du joug de Dooku et mené par un Jar Jar Binks brillant. Ce dernier se fit passer pour le Boss Lyonie, allié malgré lui des Séparatistes, et mena par le bout du nez Grievous le temps que l'armée gungan se rassemble et ils purent habilement capturer le terrible général droïde, même si ce dernier parvint à tuer le courageux général Tarpals dans le combat. Le comte Dooku n'eut d'autre choix que de capturer Skywalker pour proposer un échange entre le général Jedi et son homologue séparatiste. Grievous vécut mal cette situation, à la merci de l'ennemi, surtout d'ennemis aussi insignifiants que les gungans et dut partir de la planète, l'opération ayant été un cuisant échec.
La prochaine étape prévue était l'attaque de Florrum et du Complexe de Hondo Ohnaka, qui fut d'ailleurs un succès. Cependant, les pirates de la base résistèrent à cette attaque plus que prévu, grâce notamment à l'aide d'Ahsoka Tano, présente sur les lieux avec six padawans. Les deux camps s'entraidèrent, les padawans furent sauvés et un duel âpre engagea Ahsoka et le général. Bien que la jeune padawan résistât honorablement, Grievous prit le dessus, encore une fois. Cependant, elle réussit également à s'échapper grâce à Hondo Ohnaka, qui avait déjà sauvé les six padawans quelques minutes plus tôt.
Grievous fut envoyé sur la planète Zanbar par le Comte Dooku afin de porter un coup dur à Dark Maul et son Collectif des Ombres. Arrivé sur place, les forces Séparatistes prirent rapidement le dessus sur les soldats Mandaloriens de Maul. Grievous affronta brièvement le Zabrak, mais ce dernier se rendit compte que ses troupes étaient décimées, et il prit donc la fuite. Grievous contacta alors Dooku et lui dit que sa mission avait été un succès.
Il fut ensuite rejoint par Dooku à bord de son vaisseau, et les deux hommes ainsi que les forces Séparatistes mirent le cap sur Ord Mantell, où était parti se réfugier Maul. Grievous devait mener l’offensive depuis l’orbite.
L’attaque aérienne débuta, mais sans que les vaisseaux Séparatistes ne rencontrent de résistance, ce qui inquiéta Grievous. L’infanterie débarqua pendant que le Général resta à bord de son vaisseau. Flairant trop tard un piège, il ne put que constater l’arrivée des vaisseaux Mandaloriens de Maul, qui prirent d’assaut son vaisseau. Maul lui-même menait le combat, et réussit à faire Grievous prisonnier.
Il fut enfermé à bord du vaisseau de Maul, non sans avoir mis en garde implicitement Dooku contre une éventuelle alliance avec Maul. Grievous eut cependant la surprise quelques temps plus tard de voir sa cellule se déverrouiller. Il en profita pour sortir, se débarrassant des gardes Mandaloriens, et s’enfuit de la base.
Il fut rejoint à bord de son vaisseau par le Chancelier Palpatine lui-même, et ils mirent le cap sur Dathomir, où ils avaient localisé Dooku. Ils débarquèrent et interrompirent alors le processus de Talzin visant à récupérer l’énergie vitale de Dooku. Grievous engagea alors le combat contre Dark Maul, et ils virent Talzin reprendre sa forme humaine face à Palpatine. Le Zabrak prit alors l’avantage et éjecta Grievous hors de la pièce. Cependant, il revint au moment où Maul était secouru par deux soldats Mandaloriens qui l’emmenèrent de force. Grievous en profita pour s’avancer vers Talzin affaiblie et la transperça à l’aide de deux sabres laser.